劉志強(qiáng)教授課題組最近報(bào)道了組蛋白去乙酰化酶SIRT1在蛋白酶體抑制劑硼替佐米（Bortezomib）誘導(dǎo)的多發(fā)性骨髓瘤耐藥性產(chǎn)生中的作用及其機(jī)制，研究成果于2019年10月發(fā)表在《Oncogene》(2018年影響因子6.634，5年影響因子6.429)，題目為“Proteasome inhibitor induced SIRT1 deacetylates GLI2 to enhance hedgehog signaling activity and drug resistance in multiple myeloma”。我?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系博士研究生謝英、柳靜為論文共同第一作者。
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，臨床表現(xiàn)為漿細(xì)胞在骨髓內(nèi)的惡性增生以及大量異常免疫球蛋白的產(chǎn)生，伴隨著骨破壞、腎臟和全身其他臟器的損傷。MM的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，臨床上主要以蛋白酶體抑制劑為核心的化療為主，但目前尚無法治愈，100%病人將會(huì)復(fù)發(fā)，而耐藥性的產(chǎn)生是臨床治療失敗的主要原因。
劉志強(qiáng)教授課題組體外誘導(dǎo)MM細(xì)胞對(duì)硼替佐米產(chǎn)生耐藥性之后，通過RNA-seq發(fā)現(xiàn)HDAC家族中的SIRT1上調(diào)與Hedgehog（Hh）信號(hào)通路的活化存在正相關(guān)性，并且發(fā)現(xiàn)SIRT1可以穩(wěn)定Hh信號(hào)通路關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子GLI2的蛋白水平，在機(jī)制上主要是通過去乙?；揎?span lang="EN-US">GLI2蛋白的K757位點(diǎn)，從而降低GLI2通過泛素化-蛋白酶體途徑降解的程度。同時(shí)，SIRT1作為Hh通路的直接下游靶基因，與活化的Hh通路形成一個(gè)正性調(diào)控的環(huán)路，協(xié)同促進(jìn)MM細(xì)胞的干性和耐藥性的產(chǎn)生。通過使用SIRT1的特異性抑制劑，能與硼替佐米在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生能協(xié)同抗腫瘤和逆轉(zhuǎn)耐藥性的效果。更重要的是，在臨床病人的標(biāo)本中研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1的增高不是依賴于常見的染色體異常或者基因的突變，而是與經(jīng)過以硼替佐米為核心的化療方案有關(guān)。
該研究揭示了SIRT1在MM治療中對(duì)以硼替佐米為主的化療方案產(chǎn)生耐藥性的提示性意義，并且為復(fù)發(fā)型或者難治性患者選擇合適的HDACi進(jìn)行聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。
該研究得到國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、天津市自然科學(xué)基金、以及天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)卓越人才計(jì)劃等資助。
（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 科學(xué)技術(shù)處）
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Proteasome inhibitor induced SIRT1 deacetylates GLI2 to enhance hedgehog signaling activity and drug resistance in multiple myeloma.pdf
